Emily a du mal à s'intégrer au sein de son école. Par hasard, elle découvre un petit chiot rouge qu'elle nomme Clifford. Par magie, ce dernier subit une poussée de croissance et devient un chien gigantesque qui va attirer l’attention de généticiens cupides…
Inspiré des livres pour enfants de Norman Bridwell publiés pour la première fois en 1963.
Entre 2000 et 2003, Clifford a eu droit à sa première série d'animation Clifford le gros chien rouge (Clifford the Big Red Dog) qui racontait les aventures d'Emily et Clifford dans leur nouvelle maison.
Puis de 2003 à 2006, la série préquel Bébé Clifford (Clifford's Puppy Days) montrait les aventures du duo 2 années avant les événements de la première série, donc avant que Clifford ne devienne le gros chien rouge.
En 2004, un film d'animation Clifford et ses amis acrobates (Clifford's Really Big Movie) est distribué par Warner Bros. et sert de final à la série d'origine. Et plus aucun épisode n'avait été développé pour cette série suite à la mort de l'acteur John Ritter, qui prêtait sa voix au gros chien rouge.
Cependant, un reboot a vu le jour en décembre 2019 sur Amazon Prime Vidéo avec une première saison de 39 épisodes de 22 minutes mais avec un calendrier de sortie afin de laisser le temps à la diffusion TV sur PBS Kids de se faire. Les épisodes sont donc mis en ligne par salves chaque 2-3 mois :